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Nov 01, 2023

Ativação do HIF

Volume de morte e doença celular

Cell Death & Disease volume 14, Número do artigo: 339 (2023) Citar este artigo

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Detalhes das métricas

O fator de transcrição fator induzível por hipóxia-1α (HIF-1α), como um regulador mestre das respostas adaptativas à hipóxia, possui dois domínios de ativação transcricional [TAD, N-terminal (NTAD) e C-terminal (CTAD)]. Embora os papéis do HIF-1α NTAD nas doenças renais tenham sido reconhecidos, os efeitos exatos do HIF-1α CTAD nas doenças renais são pouco compreendidos. Aqui, dois modelos de camundongos independentes de lesão renal induzida por hipóxia foram estabelecidos usando camundongos nocaute HIF-1α CTAD (HIF-1α CTAD−/−). Além disso, a hexoquinase 2 (HK2) e a via da mitofagia são moduladas por métodos genéticos e farmacológicos, respectivamente. Demonstramos que o HIF-1α CTAD−/− agravou a lesão renal em dois modelos de camundongos independentes de lesão renal induzida por hipóxia, incluindo lesão renal induzida por isquemia/reperfusão e nefropatia induzida por obstrução ureteral unilateral. Mecanicamente, descobrimos que HIF-1α CTAD poderia regular transcricionalmente HK2 e, posteriormente, melhorar a lesão tubular induzida por hipóxia. Além disso, descobriu-se que a deficiência de HK2 contribuiu para a lesão renal grave através da inibição da mitofagia, enquanto a ativação da mitofagia usando urolithin A poderia proteger significativamente contra a lesão renal induzida por hipóxia em camundongos HIF-1α C-TAD−/−. Nossos achados sugerem que a via HIF-1α CTAD-HK2 representa um novo mecanismo de resposta renal à hipóxia, o que fornece uma estratégia terapêutica promissora para lesão renal induzida por hipóxia.

A hipóxia, uma das condições fisiopatológicas mais prevalentes, é um instigador crucial de uma variedade de doenças renais [1, 2]. Embora evidências convincentes tenham indicado que a gravidade e a duração da hipóxia determinam o prognóstico renal [2, 3], as respostas moleculares exatas do rim à hipóxia permanecem em grande parte enigmáticas.

É bem conhecido que o fator de transcrição hipóxia induzível fator-1 (HIF-1) é essencial para as adaptações celulares à hipóxia [4], que é fortemente regulado por modificações pós-traducionais por pelo menos dois mecanismos dependentes de oxigênio separados: hidroxilação de resíduos de prolina por domínio de prolil hidroxilase (PHD) e hidroxilação de asparagina por fator inibidor de HIF-1 (FIH-1) [5]. Estudos de biologia estrutural revelaram que o HIF-1, como fator mestre de transcrição, possui dois domínios de ativação transcricional [TAD; N-terminal (NTAD) e C-terminal (CTAD)], que são regulados por PHD e FIH-1, respectivamente [6]. Além disso, estudos convincentes demonstraram que NTAD e CTAD podem transcrever genes distintos, desempenhando sua própria função [6, 7]. Embora os papéis do HIF-1 tenham sido estudados em várias doenças renais, conforme evidenciado pela modulação genética e farmacológica, as funções separadas de CTAD e NTAD em doenças renais hipóxicas permanecem obscuras.

Atualmente, indivíduos com anemia renal têm sido tratados com um inibidor específico da PHD, que estimula a função do HIF-1α NTAD [8]. Curiosamente, estudos pré-clínicos demonstraram que a ativação de HIF-1α NTAD induzida pelo inibidor de PHD protege contra lesão renal aguda (LRA) e doença renal crônica. Por exemplo, Wu et al. [9] demonstraram que a ativação do HIF-1α NTAD protege os rins da isquemia/hipóxia. Enquanto isso, foi confirmado que a ativação do HIF-1 NTAD tem efeitos renoprotetores na nefropatia diabética [10]. Esses dados sugerem fortemente que o HIF-1α NTAD pode fornecer um efeito protetor contra doenças renais. No entanto, o papel preciso do HIF-1α CTAD nas doenças renais hipóxicas não é bem compreendido.

Aqui, estabelecemos camundongos nocaute HIF-1α CTAD (HIF-1α CTAD−/−) para avaliar a função fisiopatológica potencial do HIF-1α CTAD na doença renal hipóxica. Curiosamente, demonstramos que HIF-1α CTAD protege contra lesão renal induzida por hipóxia através da mitofagia mediada por hexoquinase 2 (HK2). Nossos achados representam uma nova perspectiva sobre a sinalização da resposta à hipóxia no rim, o que fornece uma estratégia terapêutica promissora para a lesão renal hipóxica.