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Nov 22, 2023

Um problema pútrido: ciclo de uréia astrocítica na doença de Alzheimer?

01 de julho de 2022 O que determina se os astrócitos desempenham um papel benéfico ou prejudicial

01 de julho de 2022

O que determina se os astrócitos desempenham um papel benéfico ou prejudicial na doença de Alzheimer? Certamente é complicado, mas um estudo no Cell Metabolism on-line de 10 de junho atribui parte da culpa ao metabolismo da ureia das células, uma via bioquímica que desintoxica a amônia. Pesquisadores liderados por Justin Lee no Instituto de Ciência Básica, Daejeon, e Hoon Ryu no Instituto Coreano de Ciência e Tecnologia, Seul, ambos na República da Coreia, descobriram que a quebra de Aβ nos astrócitos produz amônia, alimentando o ciclo da ureia e a criação de produtos secundários tóxicos, em particular o fedorento composto orgânico putrescina. O excesso de putrescina é convertido no neurotransmissor inibitório GABA, amortecendo a transmissão sináptica e prejudicando a memória. Em um modelo de amiloidose em camundongos, o bloqueio da produção de putrescina reduziu os níveis de GABA ao normal e resgatou o aprendizado e a memória.

Sagar Gaikwad, da Divisão Médica da Universidade do Texas, em Galveston, chamou o estudo de importante. "Uma compreensão mais profunda do metabolismo da ureia em astrócitos reativos pode ser crítica na compreensão dos mecanismos de neurodegeneração", escreveu ele (comentário completo abaixo).

Anteriormente, Lee e colegas relataram que astrócitos reativos em camundongos com amiloidose bombeiam GABA. Suprimir a produção de GABA resgatou a excitabilidade sináptica e a memória. Também no cérebro com DA, esse grupo descobriu que o GABA astrocítico estava elevado (notícias da conferência de novembro de 2012; notícias de julho de 2014). Outro trabalho registrou um excesso de poliaminas, como arginina e putrescina, no cérebro com DA (notícias de maio de 2021; notícias de maio de 2021; Polis et al., 2021).

De A β para GABA . Em astrócitos de camundongos, a autofagia quebra Aβ em aspartato e amônia (NH3); estes alimentam o ciclo da ureia e produzem putrescina em excesso, que por sua vez se torna GABA. [Cortesia de Ju et al., Cell Metabolism.]

Para descobrir o que estava por trás desse excesso de GABA, o primeiro autor, Yeon Ha Ju, da IBS, isolou astrócitos primários do córtex de camundongos selvagens neonatais. Como os precursores bioquímicos da putrescina, arginina e ornitina, fazem parte do ciclo da ureia, Ju e colegas examinaram como esse ciclo mudou em resposta ao Aβ. Em astrócitos expostos a 1 μM oligomérico Aβ42 sintético por cinco dias, o ciclo da ureia acelerou duas vezes. Em particular, a enzima ornitina descarboxilase 1 (ODC1) estava elevada, convertendo a ornitina em putrescina em vez de seu produto final normal, o glutamato.

Como Aβ impulsionou o ciclo da ureia? As células tratadas com Aβ acumularam aspartato e amônia, sendo que ambos alimentam o ciclo. A inibição da autofagia reduziu a quantidade desses metabólitos de volta a níveis quase de controle, sugerindo que a degradação autofágica de Aβ produz os resíduos tóxicos que conduzem o ciclo.

A supressão das enzimas do ciclo da ureia, particularmente ODC1, usando RNAs curtos reduziu pela metade a quantidade de putrescina e trouxe o GABA de volta aos níveis observados nos astrócitos de controle. Além disso, a inibição do ODC1 esmagou o peróxido de hidrogênio (H2O2), um subproduto tóxico da produção de GABA que contribui para o estresse oxidativo. Também reduziu a amônia, outro subproduto da produção de GABA. Isso sugeriu a existência de um ciclo de feedback tóxico em resposta ao Aβ, onde a síntese de putrescina e GABA produz amônia que impulsiona ainda mais o ciclo.

Aβ aumenta a putrescina. No hipocampo de camundongos selvagens (à esquerda), quase não há ornitina descarboxilase 1 (verde), mas em astrócitos reativos de camundongos APP/PS1 (à direita), a enzima que produz a putrescina é altamente expressa. [Cortesia de Ju et al., Cell Metabolism.]

Isso aconteceria in vivo? Em camundongos selvagens, a imunocoloração revelou quase nenhum ODC1, mas em astrócitos reativos no hipocampo de camundongos APP/PS1, a enzima era abundante. Como nos astrócitos cultivados, a inibição do ODC1 astrocítico com shRNA trouxe a putrescina e o GABA de volta aos níveis normais. Também acalmou os astrócitos, visto pela menor expressão do marcador inflamatório GFAP e um retorno a uma forma celular homeostática com processos mais curtos. A transmissão sináptica se recuperou e os camundongos aprenderam tão bem quanto os do tipo selvagem no labirinto em Y, uma medida da memória espacial de curto prazo. No teste de evitação passiva, uma medida da memória espacial de longo prazo, o tratamento melhorou o desempenho, mas não voltou aos níveis do tipo selvagem, relataram os cientistas.